**iCIP™ – Precision LiPlaCis® & DRP® med möjlighet till Breakthrough designation status**

CHOSAs fas II-produkt består av LiPlaCis® och dess Drug Response Predictor – DRP®

iCIP™ kombinerar identifieringen av patienter som kommer att dra nytta av cisplatinbehandling, med förmågan att öka behandlingseffekten samt orsaka mindre toxicitet. CHOSA har starka kliniska fas IIb-data i metastaserande bröstcancer, vilket visar att patienter som gett utslag i DRP® svarade bättre på cisplatinbehandlingen. Dessa patienter har längre progressionsfri överlevnad och kanske till och med en totalt sett längre överlevnad än de patienter som identifierades som osannolikt att svara på behandlingen. CHOA anser att om de nyligen erhållna fas IIb-data kan upprepas i nästa kliniska pivotala studie, så kan iCIP påvisa en substantiell klinisk behandlingsförbättring i åtminstone ett effektmål jämfört med tillgänglig terapi. Detta kan leda till Breakthrough designation.

LiPlaCis och dess DRP-historia

Liposomer – bakgrund

Liposomer beskrevs av den brittiske hematologen Alec Douglas Bangham år 1961 (publicerat 1964) vid Babraham Institute i Cambridge. Liposomer är läkemedelsbärare som kan formuleras med en mängd olika naturliga, syntetiska och modifierade lipidarter för att leverera läkemedel och kontrastmedel. Över 15 liposomala läkemedelsformuleringar finns på marknaden för indikationer som cancer, svampinfektioner, smärtbehandling och vacciner.

Tekniken bakom LiPlaCis utvecklades i ett forskningssamarbete mellan forskare vid Danmarks Tekniska Universitet (DTU) och Institutionen för farmakologi vid Köpenhamns universitet. En gemensamt utvecklad lipidsammansättning möjliggjorde frisättning av liposomalt läkemedel genom använding av lipaser, särskilt fosfolipasen sPLA2 som kunde ”öppna upp” liposomen och frisätta liposomalt innehåll till vävnaden (se referens). Denna teknik visade ovanliga egenskaper när den laddades med cisplatin. Produkten var stabil och LiPlaCis uppfanns. LiPlaCis visade lägre toxicitet (dvs biverkningar) och högre effekt än fri cisplatin hos cancerinducerade möss. Tidigare försök att utveckla en liposomal produkt med cisplatin hade varit mycket utmanande. Till exempel misslyckades de liposomer som användes för leverans av doxorubicin (Caelyx® och Doxil®) med cisplatin (SPI77 och SPI077), där Doxil-formuleringen inte kunde frisätta tillräckligt med cisplatin till tumören, vilket fick läkemedelsföretaget Johnson & Johnson att avbryta utvecklingen.

Företaget Regulon Inc. utvecklade Lipoplatin som verkade vara framgångsrikt både kliniskt sett när det gäller effektivitet och toxicitet. Dock saknas uppdateringar om deras senaste utveckling i vår sökning (http://regulon.com/lipoplatin/technology.php).

Vi ser likheter med LiPlaCis, där de omfattande kostnaderna för att bevisa överlägsenhet vid jämförelse med fri cisplatin kan vara hinder och kanske hade ett diagnosverktyg hade kunnat förändra Lipoplatin-historien till framgång. Detta utgör en viktig bakgrund för Oncology Ventures (nu Allarity Therapeutics Inc.) licensiering av LiPlaCis, eftersom Oncology Venture-teamet hade utvecklat ett starkt diagnostikverktyg . Med ett effektivt diagnostikverktyg, kan effektiviteten visas med mycket färre patienter och till mycket lägre kostnader.

Uppdaterade rön om liposomer inom cancerterapi (länk) och om funktionaliserade liposomer för riktad läkemedelsleverans vid bröstcancer (länk), vilket inkluderar en mer omfattande beskrivning av sPLA2, finns att läsa mer om.

LiPlaCis klinisk utveckling

LiPlaCis genomförde sin första kliniska fas 1-studie i Holland. LiPlaCis administrerades intravenöst en gång var tredje vecka med en startdos på 10 mg cisplatin per patient. Initialt förekom infusions-reaktioner liknande de som observerats med andra liposomer, det vill säga takykardi, rodnad, andnöd och sänkt blodtryck. En ny procedur löste alla problem med infusionreaktioner. Tyvärr avslutades studien i förtid eftersom sponsorn LiPlasome Pharma gick i konkurs efter de inledande faserna, vilket resulterade i en ganska negativ publikation från forskarna – som inte fick hjälp och kännedom om situationen från CRO (Contract Research Organization) eller sponsorn. Ny finansiering ledde till en nystart och all klinisk studiedata samlades noggrant in av en professionell CRO. Det nya upplägget gjorde att forskarna kunde gå med på slutsatserna och kunde underteckna den kliniska studierapport (CSR, Clinical Study Report) som hade en annorlunda slutsats än vad den föregående publikationen som publicerades i Annals of Oncology strax efter konkursen. I motsats till den föregående publikationen rapporterade CSR mycket få toxicitetsproblem (biverkningar) och den toxicitet som fanns var främst kopplad till högre dosering av liposomal infusion.

Slutsatsen från den kliniska studierapporten (CSR):

Den maximala tolererade dosen (MTD) nåddes inte i den aktuella studien, med endast en dosrelaterad toxicitet av grad 3 eller högre vid den lägsta dosnivån.
LiPlaCis, administrerat intravenöst var tredje vecka med en infusion på 500 ml, tolererades väl upp till den studerade dosen på 120 mg.
Rekommenderad infusionsvaraktighet är ≥ 120 minuter.
De vanligaste biverkningarna relaterade till LiPlaCis var mild till måttlig illamående, kräkningar, trötthet och aptitlöshet.
Det fanns ingen tydlig relation mellan dosgrupp och förekomst av LiPlaCis-relaterade biverkningar.
Inget dödsfall inträffade under studien och det fanns inga LiPlaCis-relaterade biverkningar av grad 4.
Njurtoxicitet bör övervakas noggrant i framtida studier med LiPlaCis, särskilt vid doser på ≥ 120 mg.
Generellt sett kunde inga trender observeras vid någon dosnivå beträffande kumulativa förändringar över tid för laboratorieparametrar, vitala tecken och andra parametrar vid fysisk undersökning som utvärderades.

Ett nytt förslag på administrera LiPlaCis i en uppdelad dos (baserat på patientens kroppsyta, istället för en fast dos per patient, på dag 1 och 8 under varannan vecka) godkändes och en ny kombinerad klinisk fas 1/2-studie startades vid danska kliniker. Fastställande av dosoptimeringen genomfördes vid fas 1-enheten på Universitetssjukhuset Rigshospitalet i Köpenhamn. Fas 2-delen, där LiPlaCis effekt studerades hos metastaserade bröstcancerpatienter med hjälp av DRP-urval (se nedan), rekryterade patienter från 9 av 10 onkologiska kliniker i Danmark.

I fas 1-delen observerades reaktioner hos en patient med hudcancer, en patient med huvud- och halscancer, en patient med matstrupscancer och en bröstcancerpatient.

DRP – första biomarkören för cisplatin

Flera molekylära mekanismer för cisplatinresistens Juni 2022

DRP kommer in i bilden i fas 2-utvecklingen vid metastaserad bröstcancer – Nyckelpersoner

Möjligheten för DRP ledde till att Oncology Venture in-licensierade LiPlaCis 2016.

Vid den här tidpunkten utvecklade Medical Prognosis Institute (MPI) i Köpenhamn cisplatin Drug Response Prediction (DRP)-tekniken – ett multigen-test från den enskilda patientens tumörvävnad (biopsi). MPI grundades av professor Steen Knudsen från Danmarks Tekniska Universitet (DTU). Som specialist inom systembiologi och molekylärbiologi tog professor Knudsen cellinjedata längre än någon annan hade gjort vid den tiden. Hans hypotes var i grund och botten var att; mänskliga cancerceller som odlas i laboratorier som cancercellinjer dör eller motstår anticancerläkemedel med samma biologi som cancer i verkligheten. Liknande forskning genomfördes av en av grundarna till CHOSA adjungerad professor i klinisk onkologi Peter Buhl Jensen i samarbete med patologen Maxwell Sehested vid Universitetssjukhuset Rigshospitalet i Köpenhamn. Genom att undersöka läkemedelskänslighet i cancercellinjer upptäckte de att mönster av känslighet och resistens direkt matchade ett läkemedels verkningsmekanism. På detta sätt hittades nya verkningsmekanismer som senare bekräftades kliniskt. En av deras upptäckter ledde till godkännande av FDA och EMA och används nu globalt inom onkologi- och hematologiavdelningar, nämligen användningen av dexrazoxan (Totect® och Savene®) för att skydda mot skador efter oavsiktlig venläckage av en läkemedelstyp som kallas anthracycliner.

Från 2010 arbetade Steen Knudsen och Peter Buhl Jensen tillsammans på MPI för att utveckla DRP-teknologin för klinisk användning. 2015 grundade Peter Buhl Jensen och hans maka och affärspartner Ulla Hald Buhl tillsammans med Steen Knudsen och andra på Oncology Venture för att fortsätta den kliniska utvecklingen och förvärva aktiva cancerprodukter som kunde dra nytta av DRP plattformen genom att hjälpa till att välja ut de patienter som skulle gynnas av en särskild produkt samt att man samtidigt undvek behandlingar som var förgäves för patienter som endast hade mycket liten sannolikhet att dra nytta av den. Under samarbetet visade teamet framgångsrik förutsägelse av 5FU-effektivitet vid adjuvant kolorektal cancer tillsammans med den kliniska samarbetsgruppen för gastrointestinala experter, PETACC-gruppen, och 5FU-effektivitet vid metastaserande kolorektal cancer tillsammans med Sahlgrenska -gruppen. Dessa studier leddes av läkaren och doktorn Ida Kappel Buhl (dotter till Peter Buhl Jensen), som påbörjade sin karriär på Oncology Venture som läkarstudent och senare doktorerade vid Köpenhamns universitet (opponenter från US-NCI Dr. Beverly Teicher och Dr. Morten Mau Sorensen vid Köpenhamns universitet). Cisplatinets effektivitet vid lungcancer förutspåddes framgångsrikt och publicerades tillsammans med en expertgrupp för lungcancer vid Universitetssjukhuset, Rigshospitalet (Danmark). Även denna studie leddes av Ida Kappel Buhl. En biomarkör för respons på epirubicin och doxorubicin vid bröstcancer utvecklades, validerades och publicerades tillsammans med The Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). Utvecklingen och valideringen av biomarkörer för fulvestrant och aromatasinhibitorer vid östrogen receptor-positiv (ER +) bröstcancer utfördes också tillsammans med bröstcancerexperter inom DBCG. Dessa studier leddes av läkarna och doktoranderna Anna Sofie Kappel Buhl (också dotter till Peter Buhl Jensen) och Troels Dreier Christensen; som båda startade sina forskarkarriärer på Oncology Venture.

Prospektiv kliniska fas 2-studie med LiPlaCis vid metastaserande bröstcancer

Efter att ha in-licensierat LiPlaCis 2016 slutförde Oncology Venture fas 1-studien för dosering och påbörjade den kliniska fas 2-studien i metastaserande bröstcancer. Den indikationen valdes eftersom cisplatin är verksamt vid bröstcancer, men konkurrerar med många andra aktiva behandlingar och används ofta inte på grund av dess toxicitet – vilket kan ändras med DRP och den liposomala formuleringen. Dessutom finns det en tradition inom metastaserande bröstcancer att behandla med enskilda läkemedel, vilket ger möjlighet att testa aktiviteten hos enskilda läkemedel LiPlaCis utan påverkan av en kombinationsbehandling. Genom att använda cisplatin/LiPlaCis DRP för att välja ut LiPlaCis-svarande patienter skulle LiPlaCis bli det bästa valet för patienten.

När Oncology Venture leddes av den nuvarande CHOSA-ledningen, fick företaget till en FDA 505(b2)-status på LiPlaCis, och DRP uppnådde en europeisk CE-märkning samt en FDA IDE.
LiPlaCis och dess DRP var vid den tiden företagets huvudprojekt och konkurrerade med 6 andra produkter som licensierats av Oncology Venture. All produktutveckling utgjordes av specifika läkemedels-DRP:er.
Som en del av ett strategiskt beslut att flytta företaget till USA 2019 tog en ny ledning över på Oncology Venture och företaget flyttade sin notering från Sverige till US Nasdaq under namnet Allarity Therapeutics Inc. Det nya teamet fokuserade på några av de andra projekten och den tidigare ledningen engagerade sig i diskussioner att köpa ut Allarity.
I april 2022 licensierade CHOSA Oncology in LiPlaCis och dess DRP från Allarity. CHOSA grundades av den tidigare ledningen på Oncology Venture tillsammans med Knut Smerud, Neil Goldsmith och Andy Gardiner. Knut Smerud är ägare av CRO-företaget Smerud International som genomförde LiPlaCis-studierna och screeningen av cisplatin/LiPlaCis DRP. Neil och Andy är seriella bioteknikentreprenörer som tidigare har arbetat tillsammans med Ulla och Peter i ett samarbete (TopoTarget) som ledde till godkännanden av två cancerläkemedel från FDA och ett från EMA.

I slutet av 2022 ingick CHOSA ett avtal om ett omvänt förvärv med det svenska börsnoterade bolaget RhoVac AB, vars cancer-vaccinstudie misslyckades sommaren 2022 och projektet avbröts. Detta var företagets enda projekt och RhoVac köpte CHOSA i en affär som gav CHOSA-aktieägarna majoritetsandel.

I februari 2023 bytte RhoVac namn till CHOSA Oncology AB.