LiPlaCis
LiPlaCis®
Sedan det kliniska godkännandet 1978 har cisplatin förblivit en grundpelare inom cancerbehandling, känt för sin kraftfulla förmåga att bekämpa ett brett spektrum av cancerformer. Dess stora nackdel är dock dess oförmåga att skilja mellan friska och cancerösa celler, vilket leder till allvarlig toxicitet och skadliga biverkningar för patienterna.
LiPlaCis® är en liposomal formulering av cisplatin som möjliggör precis leverans av detta väletablerade kemoterapiläkemedel direkt till tumörområden.
Vad är en liposom? En liposom är en liten, sfärisk vesikel uppbyggd av lipidmolekyler, vilka starkt liknar strukturen hos ett cellmembran. Denna likhet gör liposomer till utmärkta bärare för att leverera läkemedel inom människokroppen.
LiPlaCis®-liposomerna är unikt utformade för att brytas ned av sekretorisk fosfolipas A2 (sPLA2)—ett enzym som är överuttryckt i flera typer av tumörer. Denna riktade nedbrytning säkerställer att cisplatin, som är inkapslat i liposomen, frigörs specifikt i de cancerceller som uttrycker enzymet, medan friska celler förblir opåverkade eftersom de inte uttrycker sPLA2.
Denna målprecision gör det möjligt för LiPlaCis® att rikta cisplatin till cancerceller, vilket minimerar risken för att skada friska vävnader. Som resultat har LiPlaCis® potential att erbjuda förbättrad effekt och säkerhet jämfört med konventionell cisplatinbehandling, med ökad tolerabilitet och färre biverkningar för patienterna.
Fördjupad historia om liposomer & LiPlaCis
Liposomer beskrevs för första gången av den brittiske hematologen Alec Douglas Bangham 1961 (publicerades 1964) vid Babraham Institute i Cambridge. Dessa läkemedelsbärare kan formuleras med en mängd olika naturliga, syntetiska och modifierade lipidtyper för att effektivt leverera läkemedel och kontrastmedel. För närvarande finns mer än 15 liposomala läkemedelsformuleringar på marknaden för olika indikationer, inklusive cancer, svampinfektioner, makuladegeneration, smärthantering och vacciner.
Teknologin bakom LiPlaCis® utvecklades genom ett samarbetsprojekt mellan forskare vid Danmarks Tekniska Universitet (DTU) och farmakologiavdelningen vid Köpenhamns Universitet. Detta samarbete resulterade i en gemensamt utvecklad lipidkomposition som möjliggör liposomal läkemedelsfrisättning via lipaser. Specifikt kan fosfolipaset sPLA2 bryta ner liposomen och frigöra dess innehåll direkt till målvävnaden. Denna teknologi visade anmärkningsvärda egenskaper när den laddades med cisplatin, vilket resulterade i en stabil formulering med lägre toxicitet och högre effekt än fritt cisplatin i tumörbärande möss.
Tidigare försök att utveckla en liposomal formulering med cisplatin, med syfte att minska systemisk toxicitet och förbättra tumörleveransen, var utmanande. Till exempel misslyckades liposomala formuleringar som användes för att leverera doxorubicin, såsom Caelyx® och Doxil®, när de applicerades på cisplatin (framför allt SPI77 och SPI077). Formuleringen av Doxil kunde inte frigöra tillräckligt med cisplatin till tumören, vilket ledde till att Johnson & Johnson övergav dess utveckling.
Däremot utvecklade Regulon Inc. Lipoplatin, som visade lovande kliniska resultat vad gäller både effekt och toxicitet. Dock verkar deras senaste uppdateringar om utvecklingen sakna betydande framsteg (Regulon Lipoplatin Technology).
Likheter kan dras mellan Lipoplatin och LiPlaCis, särskilt när det gäller de omfattande kostnader som är förknippade med kliniska prövningar för att visa överlägsenhet jämfört med fritt cisplatin. Utvecklingen av en respons-prediktor hade potentiellt kunnat ändra Lipoplatins utvecklingsbana mot framgång. Denna kontext är avgörande för Oncology Ventures (nu Allarity Therapeutics Inc.) licensiering av LiPlaCis®, eftersom teamet tidigare hade utvecklat en robust respons-prediktor för platinabaserade behandlingar. Med en effektiv respons-prediktor kan förbättringar i effekt påvisas med betydligt färre patienter och till en lägre kostnad.
LiPlaCis kliniska prövningar
LiPlaCis® påbörjade sin första fas 1-kliniska prövning i Nederländerna, där det administrerades intravenöst var tredje vecka, med en startdos på 10 mg cisplatin per patient. Tidigt i studien noterades infusionsreaktioner liknande de som observerats med andra liposomala formuleringar, inklusive takykardi, rodnad, dyspné och lågt blodtryck. En ny procedur utvecklades som framgångsrikt åtgärdade dessa problem med infusionsreaktioner.
Studien drabbades dock av ett bakslag när sponsorn, LiPlasome Pharma, gick i konkurs efter de inledande faserna. Detta ledde till en negativ publikation från forskarna, som skedde utan involvering eller vetskap från den kontrakterade forskningsorganisationen (CRO) eller sponsorn. För mer information om studien och dess implikationer hänvisas till källor som diskuterar utmaningarna under tidiga kliniska prövningar av liposomala formuleringar.
Ny finansiering möjliggjorde en omstart, vilket tillät en grundlig insamling och övervakning av all klinisk studiedata av en professionell CRO. Forskarna kunde enas om slutsatserna, vilket resulterade i en klinisk studierapport (CSR) som presenterade fynd som skiljde sig avsevärt från en tidigare publikation i Annals of Oncology, vilken följde på det abrupta avslutet av studien. I denna fas 1-prövning observerades positiva svar hos patienter med olika typer av cancer, inklusive hudcancer, huvud- och halscancer, matstrupscancer och bröstcancer. I motsats till tidigare rapporter angav CSR att toxiciteten var minimal, och eventuell toxicitet kopplades främst till högre doser av den liposomala infusionen.
En DRP®-fokuserad fas 2-klinisk prövning på patienter med tungt förbehandlad bröstcancer publicerades 2023. Patienter med långt framskriden bröstcancer av vilken subtyp som helst utgör en enorm behandlingsutmaning. Cisplatin kan fungera hos utvalda patienter, men utesluts ofta på grund av toxicitet. Cisplatin-DRP® användes för att välja metastaserade bröstcancerpatienter med sannolikhetspoäng från diagnostiska eller senare biopsier. Patienterna behandlades fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
Metastaserade bröstcancerpatienter hade i genomsnitt genomgått 7 tidigare behandlingslinjer. En DRP®-poäng ≥80 % (DRP80+) diskriminerade tydligt mellan responderande och icke-responderande patienter på liposomal cisplatin. Alla 4 partiella remissioner i studien observerades i DRP80+-gruppen, och andra nyckelmått på behandlingseffekt gynnade DRP80+ jämfört med lägre poäng (DRP80-). LiPlaCis® tolererades generellt väl, med i genomsnitt 4,4 behandlingscykler per patient. Endast 1 allvarlig biverkning (pyelonefrit) rapporterades och ansågs ha samband med behandlingen. En patient avled under behandlingen, men orsaken var sjukdomsprogression. Av totalt 164 behandlingscykler rapporterade 18 patienter 1 grad 4 och 41 grad 3 biverkningar som möjligen hade samband med behandlingen.
LiPlaCis® visar effekt hos tungt förbehandlade patienter med metastaserad bröstcancer (mBC), särskilt när DRP-metoden används som kompanjondiagnostik. Dessutom är detta den första kliniska studien som prospektivt validerar DRP som en metod för att identifiera responderande patienter för kemoterapin cisplatin. Läs mer om den kliniska prövningen och den vetenskapliga artikeln för fas 2-studien.